Чекпойнты в борьбе против рака

26.10.2018

Материал газеты «Академия», №30 (806) 13.10.2018

Нобелевская премия по физиологии и медицине вручена американцу Джеймсу Эллисону (James P. Allison) и японцу Тасуки Хондзё (Tasuku Honjo). Жюри Каролинского института в Стокгольме присудило на­граду этим ученым за открытие контрольных точек иммунного ответа, способных останавливать развитие иммунной реакции организма на раковую опухоль, и за разработку принципиально новых противораковых препаратов. Что же представляют собой эти «контрольные точки» и почему они важны в борьбе с онкозаболеваниями? Разъясняет кандидат биологических наук, доцент Александр Борисович Сагакянц, руководи­тель лаборатории иммунофенотипирования опухолей Ростовского научно-исследовательского онкологическо­го института.

 1.JPG

Не секрет, что проблема поиска эффективных способов диагностики и лечения, а также профилактики онкологических заболеваний является одной из самых актуальных проблем современного общества, объединяющей усилия представителей как фундаментальной, так прикладной науки. Население нашей планеты стареет, а вместе с этим увеличивается и число онкологических больных. 

Идея о том, что развитие опухоли имеет тесную, связь с особенностями работы иммунной системы организма человека не нова – фактически с момента появления иммунологии как отдельной отрасли человеческого знания (конец XIX начало XX вв.) появляются теоретические и практические предпосылки будущей онкоиммунологии, развитие которой привело к открытию и антигенов опухолей и раскрытию механизмов противоопухолевого иммунитета.  Своеобразным венцом развития онкоиммунологии и, в частности, иммунотерапии опухолей  явилось появление таргетных препаратов, обладающих высокой специфичностью и эффективностью по отношению к мишени – опухолевым клеткам. 

Известно, что различные компоненты совместно функционирующих звеньев иммунной системы (врожденного и адаптивного иммунитета) обуславливают удаление большинства чужеродных веществ – антигенов, которые чаще всего ассоциируются с инфекционными агентами. Эти чужеродные вещества вызывают активацию (включение) иммунного ответа в виде появления и размножения специфических цитотоксических Т-лимфоцитов и образования столь же специфических по отношению к антигену антител (иммуноглобулинов). 

Следует отметить, что иммунитет должен не только уничтожать «чужих» – он не должен повреждать собственные здоровые клетки организма. Иммунитет должен, во-первых, давать симметричный ответ, а во-вторых, уметь вовремя остановиться. Таким образом, баланс между стимулирующими и ингибирующими механизмами позволяет иммунной системе давать отпор болезни, не повреждая здоровые ткани. 

Несмотря на достаточно хорошо изученные, но, в ряде случаев не столь однозначные особенности реализации противоопухолевого иммунитета, было показано, что опухоль, являясь гетерогенным, сложным, эволюционирующим образованием обладает рядом механизмов, вызывающих торможение работы иммунной системы, что способствует ее росту и прогрессированию. 

Один из белков, который служит тормозом  для Т-клеток и является своеобразной мишенью для опухолевых клеток, называется CTLA-4 – он локализован на наружной мембране Т-лимфоцита, его активация приводит к снижению активности клеточного иммунитета. Эту молекулу  стали активно изучать в 90-е годы, но обычно его рассматривали как средство противодействия с другими заболеваниями - с аутоиммунными расстройствами, при которых активация CTLA-4 приводила к торможению иммунного ответа по отношению к собственным тканям, что и давало желаемый эффект.

 2...jpg

Джеймс Эллисон (James P. Allison), который, работая в Калифорнийском университете в Беркли, задумался о другом аспекте использования данной молекулы. Известно, что раковые клетки часто выигрывают от того, что иммунитет слишком вяло на них реагирует. Что, если CTLA-4, наоборот, отключить – поможет ли это активировать противоопухолевый иммунный ответ? Первые такие эксперименты Эллисон и его коллеги поставили в конце 1994–начале 1995 года, и результаты оказались весьма впечатляющими. Поначалу фармацевтические компании не проявили особого интереса, но Эллисон с коллегами продолжили работать, и в XXI веке стало ясно, что один из самых перспективных направлений создания новых лекарственных препаратов. В 2010 году клинические исследования показали, что, подавляя CTLA-4, можно избавить больного от меланомы; были положительные результаты и с другими разновидностями рака.

3..jpg

Тасуку Хондзё (Tasuku Honjo), открыл в 1992 году белок PD-1 – другой известный белок, который также находится на Т-клетках и управляет их активностью. Хондзё и его коллеги по Киотскому университету показали, что PD-1 действует подобно CTLA-4, то есть «успокаивает» Т-лимфоциты, однако делает это по другому механизму. Показано, что на опухолевых клетках появляется молекула-лиганд для данного рецептора (PDL-1), наличие которой вызывает ингибирование противоопухолевого иммунного ответа. Когда в опытах с онкобольными животными у них отключали PD-1, иммунитет начинал активно бороться с опухолями. Так же, как в случае с CTLA-4, несколько клинических исследований, выполненных в начале 2010-х годов, показали эффективность такого метода против нескольких разных типов рака. Лечению через PD-1 поддавались даже метастатические опухоли.

Молекулы подобные PD-1 и CTLA-4 называют иммунными чекпойнтами, иммунными «проверочными» точками. В обоих описанных подходах, разработанных лауреатами Нобелевской премии 2018 г. в качестве лекарственных препаратов используются особые белки – моноклональные антитела высокоспецифичные по отношению к CTLA-4 и PD-1. Присоединение этих препаратов к указанным мишеням и вызывает описанные эффекты.

Можно сказать, что терапевтические методы, которые основаны на управлении иммунными чекпойнтами, без преувеличения открыли новую главу в онкологии. Побочные эффекты у такого способа лечения есть, и связаны они с риском аутоиммунной реакции, однако метод сам по себе достаточно нов, особенно если сравнивать его с классическими подходами к лечению онкологических болезней - химио- и радиотерапией.

В Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте (ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России) проводятся активные исследования, направленные на раскрытие вклада отдельных элементов врожденного и адаптивного иммунитета в механизмы борьбы организма с опухолевыми клетками. Показано, что инфильтрирующие опухоль и соседние ткани клетки иммунной системы сложным образом вовлечены не только в борьбу, но, при определенных условиях, способны обуславливать рост и метастазирование опухоли.

4.JPG

Одним из направлений, развивающихся в институте, является изучение фенотипических характеристик и биологических свойств особой популяции клеток опухолей – опухолевых стволовых клеток, обуславливающих высокую устойчивость к современным химио- и радиотерапевтическим методам лечения, участвующих в процессах метастазирования опухолей. Несмотря на 20-летнюю историю их изучения, многие вопросы, связанные с их биологией, остаются спорными и нерешенными. Выделение этих клеток, создание на их основе модельных систем, позволит глубже изучить их свойства и, вероятно, разработать новые подходы к диагностике и терапии ряда онкологических заболеваний.

  5.JPG

Отдельной задачей проводимых исследований является оценка влияния как традиционных, так и инновационных подходов лечения опухолей на организм человека по показаниям функциональной активности клеток иммунной системы, оценка влияния терапии на различные системы органов по биохимическим и иным показателям. Это, несомненно, является важным аспектом, так как проводимое лечение оказывает влияние не только на опухоль, но и на здоровые ткани и органы человека, что может иметь нежелательные, побочные эффекты. Коллектив Ростовского НИИ онкологии ищет способы оценки таких осложнений, своевременного их предотвращения и повышения адресного воздействия препаратов на клетки опухоли.

 6.jpg

В Ростовском онкоинституте ряд работ проводится на экспериментальных животных, для чего на базе Испытательного лабораторного центра создан виварий, позволяющий работать в особых условиях, в том числе с иммунодефицитными животными, которые дают возможность получить модельные системы по изучению отдельных типов опухолей. Кроме того, работы осуществляются и на культуре опухолевых клеток, что позволяет проводить исследования на качественно новом уровне.

 7.JPG

8.JPG

Использование комплекса молекулярно-генетических, биохимических, иммунологических и функциональных подходов к исследованию позволяет получать новые, интересные результаты, раскрывающие некоторые закономерности роста и развития опухоли, ее поведении в различных условиях, что позволит разработать более совершенные подходы к лечению данного недуга.

В институте запланированы и проводятся научно-исследовательские работы, направленные на изучение закономерностей экспрессии важнейших генов и их продуктов – антигенов в опухолях как при их развитии, так и при использовании современных подходов лечения онкологических заболеваний, в том числе, направленных на иммунные чекпойнты (CTLA-4 и PD-1), за открытие которых и была присуждена Нобелевская премия 2018 г.

 

Номер газеты «Академия» скачать


Вернуться к списку «Новости и события»