Еще один путь борьбы с болезнями

31.10.2019

Материал газеты «Академия», №32 (848) 26.10.2019 

Нобелевская премия по физиологии и медицине в 2019 году присуждена американским ученым Уильяму Кэлину-младшему (William Kaelin) и Грегу Семенце (Gregg Semenza) из Университета Джона Хопкинса и британскому исследователю сэру Питеру Рэтклиффу (Peter Ratcliffe) из Оксфорда. Жюри Каролинского института в Стокгольме присудило награду этим трем ученым за открытия в области того, «как клетки чувствуют и адаптируются к доступности кислорода», за открытие белка HIF-1α — фактора, индуцируемого гипоксией, — и его роли в защитных и других реакциях организма на недостаток кислорода.Комментирует руководитель лаборатории иммунофенотипирования опухолей Ростовского научно-исследовательского онкологического института кандидат биологических наук, доцент Александр Борисович Сагакянц.

1.JPG

Большая часть живых организмов на нашей планете возникла и эволюционировала в условиях относительно постоянной концентрации кислорода в атмосфере. Данный элемент необходим для многих метаболических процессов в живых организмах, особенно для получения и аккумуляции энергии, которая используется практически для всех биосинтетических процессов, то есть для образования всех структурных компонентов клеток, тканей, органов. Без кислорода (в анаэробных условиях) или при его низкой концентрации (гипоксии) в организмах наблюдается переход на менее эффективные способы получения энергии. Это приводит к большим затратам ресурсов, изменению функциональной активности живых систем, и, в ряде случаев, повышает риск гибели клеток  и (или) организма в целом.

Тем не менее, широко известна высокая адаптационная способность организмов, в том числе человека. Она выражается в их приспособлении к изменяющимся условиям существования с наиболее эффективным использованием структурных и энергетических резервов. Так обеспечивается выживание организмов даже в экстремальных условиях. В основе адаптационных реакций лежат сложные, запутанные, перекрывающиеся, разнообразные сигнальные пути. Результатом их функционирования является изменение работы (экспрессии) широкого спектра генов. Продукты данных генов (белки) – ферменты, способствующие протеканию определенных химических реакций в клетках, регуляторные молекулы, в том числе факторы роста, которые способны запускать соответствующие биохимические и физиологические процессы в организме. Это и обеспечивает приспособление к изменившимся условиям среды. Если этого не происходит, или по каким-то причинам возникают ошибки, то возможна и гибель клеток, организма.

Науке давно известен факт образования в гипоксических условиях, прежде всего почками, особого гормона – эритропоэтина. Его появление приводит к интенсификации кроветворения, в частности, образованию эритроцитов и увеличению синтеза гемоглобина, что позволяет увеличить количество доставляемого в ткани кислорода даже при пониженной его концентрации в окружающей среде. Данный эффект требует определенного времени для своей реализации, но позволяет организму приспособиться к гипоксии.

2.jpg

Фото: МИА «Россия сегодня»

 В 1990-х годах в лаборатории Грега Семенцы был открыт особый белок HIF-1α при исследовании реакции организма на гипоксию, которая заключается в синтезе эритропоэтина. Он интенсивно вырабатывается при гипоксии или интенсивных физических нагрузках, когда энергетические станции клетки — митохондрии требуют больше кислорода для изменения интенсивности процессов получения энергии. Было показано, что специальный транскрипционный фактор HIF-1 (фактор, индуцируемый гипоксией) активируется свободнорадикальными формами кислорода и рядом других факторов, вызывая изменение экспрессии набора разных генов, в том числе и гена эритропоэтина. Грег Семенца и Петер Рэтклифф установили, что к уровню кислорода чувствительны все клетки организма, а не только клетки почек, где вырабатывается эритропоэтин.

В ходе экспериментальных работ были получены данные, согласно которым в клетках HIF-1, состоящий из двух субъединиц: регулируемой кислородом α-субъединицы и конститутивно экспрессированной β-субъединицы, образует комплекс с несколькими другими белками. В обычных условиях, когда концентрация кислорода в окружающей среде и в тканях в норме, в клетках мало белка HIF-1α, так как он разрушается в ходе так называемой кислород-зависимой деградации. Из предыдущих работ было известно, что HIF-1а в обычных условиях несет на себе метку — небольшой белок убиквитин. По ней его распознает протеасома — комплекс белков, перерабатывающих разные ненужные клетке молекулы белков, присутствующий у большинства живых организмов. Но как возникает метка, было непонятно.

Это выяснил Уильям Кэлин, специалист по опухолям, занимавшийся проблемой наследственного заболевания Гиппеля-Линдау (von Hippel-Lindau, VHL), которое повышает риск рака у носителей мутации в гене VHL. Оказалось, что это заслуга белка, кодируемого VHL-геном. 

Как уже отмечено, в настоящий момент определено, что возможность субъединицы HIF-1α взаимодействовать с различными молекулами (белками, ДНК) и, следовательно, реализовывать свою функцию, зависит от осуществления O2-зависимого гидроксилирования ряда аминокислотных остатков в составе молекулы. Эти реакции реализуются в условиях нормоксии (обычного содержания кислорода). В ходе одного варианта происходит гидроксилирование остатов пролина 402, 564 или обоих с помощью белка 2 пролилгидроксилазного домена (PHD2), который способствует связыванию белка фон Гиппеля-Линдау (VHL). В свою очередь это приводит к убиквитинированию и последующей протеасомной деградации. Кроме того, существует альтернативный вариант O2-зависимого гидроксилирования только остатка аспарагина 803 за счет фактора, ингибирующего HIF-1 (FIH-1). Он блокирует связывание 300-килодальтонного белка-коактиватора (p300) и CREB-связывающего белка (CBP). 

В условиях гипоксии указанные реакции О2-зависимой деградации HIF-1α не происходят, белок не разрушается в протеасомах, накапливается в клетках и связывается с HIF-1β с образованием HIF-1, далее мигрирует в ядро клетки, связывается с промотерными (регуляторными) участками генов, совокупность которых получила название HRE (hypoxia response element), что приводит к увеличению их экспрессии. В клетке появляются определенные белки, изменяется характер протекания метаболических процессов, изменяется активность митохондрий, активируется множество сигнальных путей, что приводит к ответу клеток на гипоксию. В настоящее время известно более ста генов, на функционирование которых, так или иначе, функционирование которых, так или иначе, влияет HIF-1α.Несмотря на свое название, HIF-1 индуцируется не только в ответ на пониженную концентрацию кислорода, но и другими стимуляторами  – такими,  как оксид азота или различными факторами роста.

Другие направления исследований HIF-1α описаны в работах Уильяма Кэлина-младшего и Питера Рэтклиффа. Понимание того, как функционирует этот белок, дает возможность для борьбы с онкологическими заболеваниями. 

В раковых опухолях тоже возникает гипоксия. Раковые клетки формируют сложную структуру, поверхностные компоненты которой снабжаются кислородом из кровеносных сосудов. Но поначалу капилляры не прорастают внутрь опухоли, и клетки, располагающиеся в толще опухоли, оказываются в гипоксических условиях, а это не соответствует реализации биологической стратегии опухоли – активной пролиферации (делению клеток) и диссеминации (распространению), для которых нужно большое количество энергии и поддержание высокой биосинтетической активности. Раковые клетки в этих условиях должны погибнуть из-за недостатка кислорода, но этого не происходит, потому что у них есть особая защитная система, связанная с HIF-1α. Этот белок помогает раковым клеткам выжить в условиях гипоксии и дождаться, пока кровоснабжение опухоли будет налажено путем формирования новых кровеносных сосудов, повышая, в том числе, и их устойчивость к лечению. 

Кроме того, HIF-1α может подавлять естественный процесс клеточной гибели (апоптоз), что создает условия для неконтролируемого деления клеток и дальнейшего прогресса заболевания.

Таким образом, показано, что в раковых клетках HIF-1α вовлечен в изменение метаболических процессов (метаболическое перепрограммирование), активирует деление клеток и их выживание, запускает ангиогенез, способствует инвазивному характеру роста новообразования и процессам метастазирования, обуславливает повышенную резистентность (устойчивость) к действию лекарственных препаратов. Интересны также данные, согласно которым HIF-1α участвует во взаимоотношениях опухолевых клеток и клеток иммунной системы организма, изменяя их активность в сторону снижения противоопухолевой активности иммунной системы. 

Понимание этих процессов позволит разработать препараты, которые либо будут убивать клетки опухоли, либо поддерживать действие других лекарств, способствующих ограничению снабжения ее клеток кислородом. Но пока конкретных эффективных клинических решений не создано — с момента подробного описания свойств HIF-1α прошло мало времени.Работы Семенцы, Рэтклиффа и Кэлина открыли еще один путь борьбы с раком и болезнями сердечно-сосудистой системы — через регуляцию HIF-1a. Если снизить его синтез в опухоли или ускорить его распад, раковые клетки начнут погибать от кислородного голодания. Напротив, при ишемии сердца и головного мозга нужно ускорить выработку этого фактора и помочь клеткам справиться с гипоксией. В этом направлении проводятся широкие исследования. Уже полученные результаты вселяют надежду.

Номер газеты «Академия» скачать

Вернуться к списку «Новости и события»

Поделиться
VK
OK
MR
GP
WA
VB
TG